膜分離技術以其高效、節能、環保和分子級過濾等特性，已廣泛地應用于水處理、化工、電子、醫藥、食品加工等領域，成為本世紀分離科學中最重要技術之一。

  針對于生物制藥下游工程的特點，如具有大容量稀漿、組份復雜、產品含量很低、產品具有活性、易于降解、批間差異大等，采用膜技術，可以在維持原有生物體系環境的條件下實現分離，可以高效濃縮富集產物，有效脫除雜質，操作方便，過程簡化，無二次污染，能耗低，適宜于生物體系的產品分離。與傳統的離心分離、沉降、過濾、萃取、薄膜蒸發、真空濃縮等方法相競爭，且有很大潛在優勢。相繼出現的膜生物反應器可以使轉化和分離步驟相結合，擴大了膜技術在生物技術中的應用。

膜技術在藥物分離中的常用基本概念

錯流操作（Crossflow）
由于生物制藥體系含有大量蛋白、糖等組份，通常采用提高膜表面切線流速減緩這些組份對膜的污染，對UF/MF通常為1-5m/s，對于NF/RO為3-8m/s；但過高切線速度不僅使能耗增加，而且由于料液循環比增加，使膜表面接觸料液濃度增加，從而造成分離性能下降。如圖1，透量（J）與被截留物濃度（C）的關系。

圖1 透量（J）與被截留物質（C）的關系

臨界壓力狀態下的運行
由于膜過程是以壓力為推動力的傳質過程，壓力的選擇不僅關系膜的性能，也涉及膜的污染及能耗等問題。通常對UF/MF的操作壓力為0.2-1.0MPa；NF/RO為1.0-3.0MPa。這里介紹臨界操作壓力（Pc）概念。如圖2。

對于一個確定的體系（包括介質、PH、膜、切線流速等），當操作壓力P＞Pc時，污染比較嚴重，膜透量J出現下降；當P＜Pc時，無明顯污染，J基本為穩定值，這個壓力Pc就是臨界操作壓力。采用Pc做為操作壓力，可減輕膜的污染，可在維持大滲透量的條件下，長期運行。

圖2 臨界壓力的選擇

恒容過濾（Diafiltration）
在藥物純化過程中，當濃縮或純化到某一濃度時，通過增加一定量的溶劑，來提高分離性能，從而提高產品純度和收率的方法，稱之為恒容過濾，特別適合于蛋白質的純化和藥物脫鹽過程。這里包括最佳濃度Cd和恒容體積V的選擇。

膜孔徑的選擇
為保持良好的分離性能和產品的回收率，對膜孔而言，被截留分子大小要與膜孔有1~2個數量級的差別；對膜截留分子量而言，至少要小于被截留物質分子量的3~10倍。

膜組件結構的選擇
膜組件結構分為平板、管式、卷式和中空纖維四種，對于高懸物或高蛋白或高固含量體系，通常選用平板或管式；對于低含量的采用卷式或中空纖維。

間歇操作
由于生物制藥過程均為批連續系過程，因而膜過程均為間歇操作。對于濃縮過程，通常濃縮倍數為3~10倍，處理時間2~4小時；對于恒容過濾，處理時間1~4小時，產品的回收率為95~99％，稀釋倍數為1~3倍。

膜技術在藥物分離中的開發步驟

1、測試池測試，采用平板膜片（膜面積≤40cm2），可快速、簡單了解膜的有關分離性能，但無法提供工程設計數據。

2、應用實驗，通常采用工業規模組件（膜面積≥0.6m2），在1~2小時內處理20~150L原料，可提供工程放大所需的設計數據及膜穩定性的判定，但無法判定膜的壽命。

3、工業中試，采用工業規模組件，至少運行20~30天，可獲得長期污染及膜的穩定性數據，但費用太高。

膜技術在藥物分離的應用領域

細胞發酵產品的處理
用于細胞抑制物的去除，保證發酵水平的穩定性。
用于細胞濃縮，可去除細胞碎片，增加發酵產物。
用于細胞溶解產物的回收，以去除雜蛋白。
胞外產品的處理，包括整個細胞濃縮，蛋白質的回收等。
細胞的純化（恒容過濾方式）。

蛋白質的處理
1）蛋白質的濃縮，截留率可達99％以上，最終濃度可達20~25％。

2）蛋白質的純化，采用恒容過濾方式可去除碎片雜質或緩沖液等。

3）采用低壓高切速進行蛋白質的澄清。

4）采用不同切割分子量的濾膜，對蛋白質進行分級。

血液分級
采用不同切割分子量的濾膜，將血液中血漿、紅血球、白蛋白、血紅蛋白進行分級純化。

小分子的濃縮
采用NF/RO可用于抗生素、多肽及氨基酸的回收或純化。對于傳統抗生素的生產中，多采用溶劑萃取，然后分相，蒸發濃縮產品。采用親水性NF膜，可用于將發酵液含量為0.4%直接濃縮至5％（予濃縮過程），然后再蒸發濃縮，降低能耗，減少處理時間；或者將萃取過程中水相中0.1~1％的抗生素經NF濃縮后返回萃取，提高產品的回收率；若采用耐溶酶NF，可直接從萃取液中濃縮抗生素，溶劑可循環使用，從而大大提高溶劑的萃取能力，同時也降低溶劑消耗。對于傳統多肽的生產，通常采用色譜純化，再蒸發，采用NF予濃縮，可減少蒸發時間，降低能耗，同時可脫除一價鹽及小分子, 提高多肽的純度。

藥液除熱源
傳統的方法采用活性碳、熱壓滅菌等方式進行除熱源，特別是對于熱酸性物質，如果糖二磷酸鈉、中草藥注射劑，采用傳統工藝很難保證質量。采用UF膜不僅可以在低溫狀態，高效去除熱源，同時還可去除大分子雜蛋白，提高產品的質量，是傳統工藝無法相比的。 醫用純水的制備
各級醫用純水是藥物生產中不可缺少的輔助原料之一，采用集成膜技術，可以取代傳統離子交換工藝和蒸餾方法，無需酸堿再生，制備注射用水，同時具有占地面積少，操作簡單，無環境污染，操作費用低等優點。如在華藥109車間，采用RO+UF工藝，制備注射用水，成本僅為2.1~2.4元/噸。

細胞循環發酵
在發酵過程中普遍存在著代謝產物抑制微生物生產的現象，利用膜技術可實現微生物和產物即時分離，促進細胞高密度生產，增加代謝產物的產率，從而實現連續發酵。

總結

  綜上所述，膜技術已本為藥物分離中的重要的新技術之一，在提高產品純度、收率、減低能耗、處理時間和工藝改進等方面已表現出巨大的潛力和應用價值。